艾伦•琼斯：大脑图谱

这个演讲涵盖了一些关于了解大脑功能的最新研究进展。

复杂性。

没有什么比人类大脑更能体现
这个词的意义。

几个世纪以来，我们一直在用

现有的仪器和技术研究人脑的复杂性，

从达芬奇时代的手绘

到显微镜的问世，

从而可以更深入的探究大脑，

再到很多你们今天听到的新技术，

比如成像，磁共振成像，

可以让我们看到大脑的很多细节。

当你看到一个新鲜人脑时

首先注意到的一件事

就是遍布大脑表层的脉管系统。

大脑就是这种代谢非常旺盛的器官。

血液中大约四分之一的氧，

五分之一的葡萄糖

都是被大脑消耗的。

由于大脑代谢如此活跃，
产生的一些体液废料

就会变成你的脑脊髓液。

每天你的大脑会产生0.5升脑脊髓液。

就像你们知道的那样，
研究人员已经利用

这种大量的血液流和代谢活动

来绘制大脑各个区域的图谱，

并标注出了相应的功能。

你们会听到越来越多的相关研究，

但基本上利用的一个事实就是，

活跃的新陈代谢代表着某种脑部活动。

当你把一个活着的人放到机器里，

你就能看到大脑的很多区域亮了起来。

举个例子，现在旋转展示的是颞皮层，

处理听觉信息的部分，
你们正在听我说话，

同时也能够分析我在说什么。

转到大脑前部可以看到前额皮质，

你们的大脑做出决定，

进行高级思维的区域。

从艾伦研究所的角度出发，

让我们非常感兴趣的是

在细胞层面做更深层次的研究。

你们看到的这个切片，
看着并不像灰质，对吗？

它更像棕黄色或米色的物质。

大概是在19世纪末，科学家们发现

他们可以依靠各种显微镜技术，

用不同的方法给组织染色。

这是一种染色剂，叫尼氏染色剂，
可以给细胞体染色，

它能把细胞体染成紫色。

当你观察这种部分的时候，

你能够看到更多的结构和纹理。

你们可以看到大脑的外层和新皮层，

这里有个六层的结构，有看法认为
是这个部分让我们人类区别于其他物种。

你们应该听说过，人类大脑中

平均有860亿个神经元，
而你们能看到的那860亿个神经元

并不是均匀分布的，

它们密集排布形成了一种特殊结构。

每一个神经元都有自己的功能，

不管是从解剖学的层面来说
还是从单细胞的层面来说。

当我们近距离看这些细胞，
可以看到大的神经胶质细胞

和小的支持性的星形胶质细胞，

这些细胞通过不同的方式连通。

我们会想到，尽管有860亿个细胞，

但每个细胞可能都像一片雪花一样，

它们可以拼接在一起形成
很多种细胞类型。

哪种细胞会进行哪种活动

是由内在被激活的基因所驱动的,

那些基因驱动了能够引导细胞
发挥功能的蛋白质的表达，

它们跟谁连通，形态如何，

我们对弄清楚这些细胞类型非常感兴趣。

那么我们是怎么做的呢？

我们观察细胞内部的细胞核，

——是可以看到细胞核的——

里面有23对染色体，

一对来自母亲，一对来自父亲，

在那些染色体上有大约
两万五千个基因。我们也很想了解

这两万五千个基因中哪些被激活了，

以及被激活到什么程度了。

当然，这些基因会驱动所在
细胞的生物化学过程，

我们身体里每个细胞
或多或少都有这些基因。

我们想更多地了解，被基因组驱动的

生物化学过程是什么。

那么我们要怎么做呢？

我们会通过几个简单的步骤
将一个大脑进行分解。

我们从一个验尸官的工作室开始。

人死了之后尸体会被抬到这里来，

很显然，就像你们以前看到过的，

我们做的工作并非无创伤的，

我们需要获得新鲜的脑组织，

还要在24小时之内就拿到，
否则组织就会开始分解。

我们也想在我们的项目中
使用健康的组织，

越健康越好。

经过2到3年的搜集，

我们搜集到了6个非常高质量的大脑，
5个来自男性，1个来自女性，

这仅仅是因为男性相较于女性

更容易因意外而死亡，另外，

女性比男性更乐于

将大脑提供给我们。

我们需要认识到这个问题。

我们听人说过：
“其实他根本也没用过脑子！”

（笑声）

所以，当大脑被送过来的时候，
我们必须很快行动。

首先我们拍摄了一张磁共振图像。

这你们当然很熟悉，

但是这会是我们提取的
所有信息的框架，

也是个共同协调构架，

许多做成像研究的研究人员
通过这个构架

来绘制我们的最终数据库：
一个绘图集构架。

我们也搜集扩散张量图像，

所以我们从这些大脑中
取了一些神经接线。

随后，大脑被从颅骨中移出。

切成厚片并冻实，
然后被运送到西雅图，

我们的艾伦脑科学研究所就在那里。

我们有很优秀的技术人员，

他们发明了很多出色的技术
可以用作进一步的处理。

首先，我们取了一块很薄的切片，
只有25微米厚，

跟婴儿的头发丝一样细。

这块切片被转移到一块
显微镜载玻片上

并用我之前提到的一种
组织染色剂染色。

这会在我们的解剖学团队的解剖工作中

给我们更多的对比信息。

我们将这些图像数字化，

所有步骤都从湿处理转变为了干处理。

结合我们从磁共振中得到的解剖信息，

我们又进一步分解了大脑。

从而把它分解成更小的构架，
比如这样。

这是一个技术人员在做进一步的切割。

这也是一个25微米的切片。

你们会看到达芬奇的工具，笔刷，

被用在这里来把这片组织弄平整。

这是个新鲜冻结的脑组织。

它被很小心的在载玻片上化冻。

你会发现在载玻片上有条形码。

我们处理上千个样品，

并在后端信息管理系统中跟踪它们。

这些都是被染色过的。

之后我们获得了更详尽的
有关于结构的讯息。

那讯息...

这是一个激光捕捉显微镜。

技术人员正在载玻片上勾绘一个区域。

一束激光，你们可以看到
一束蓝光在那里切割，

很像007的风格，把那一块切出来。

在那下面，你又可以从显微镜里

看到实时的蓝光，

这是在显微镜筒里搜集那片组织。

我们提取了RNA。

RNA是被激活基因的产物，

我们用荧光标签标记它。

现在你们看到的

是在一个玻璃片上散布的

一整套人类基因组群。

那些小点代表2万5千个基因。

这里大约有6万个这样的点，
荧光标记的RNA

被放在这个载玻片上，
随后我们定量地读出

哪些基因在什么程度上被激活了。

我们在搜集到的大脑上
不断重复这些步骤，

就像我刚才提到的，
我们一共搜集到了6个大脑。

我们在每个所观察的大脑上提取了

大约1000种结构的样品，
这已经是相当多的数据了。

我们把这些数据收到一起，
放回到共同框架，

那是一个供全世界的科学家
免费使用的开放资源。

而在艾伦脑科学研究所，

我们提供这种数据资源
已经有差不多10年了。

它们都是免费的在线工具，
可供任何人使用。

举个例子，仅今天一个工作日
就有大概1000个

来自世界上各个实验室的专业访客
使用我们的资源和数据。

他们可以使用这类工具，

看到所有我们之前创建的
解剖和结构的信息，

并开始绘制他们自己感兴趣的东西。

这样一来，你们可以看到这些结构，

他们还会看到这些

在依据不同热量标注出的不同的区域中，

已被激活或尚未被激活的

代表他们感兴趣的某个基因的色球。

那么当大家开始使用这些资源的时候
他们都在做些什么呢？

其中一个你们可能经常听说的

就是人类基因组研究。

显然，如果你们对研究疾病很感兴趣，

它们当中的很多研究都是基于基因。

如果还想获得更多信息，
你可以做一个大范围的调查研究，

从调研里收集到更多基因组

而你最先想要知道的事情之一
就是更多的信息：

通过了解这些基因的位置，
我是否能够知道

更多关于那些基因的功能的线索，

以及干涉发病的方法。

他们也对理解人类基因多样性很感兴趣。

我们只观察了6个大脑。

但是我们都知道，每个人都是独特的。

我们很庆幸有这些差异。

这是一张艾伦脑科学研究所
全体员工的合影，

我今天在这里谈到的这些重要工作，
都是由他们来着手完成的。

但值得注意的是，
当我们在这个层面观察这些基础数据，

且这些数据
是从两个完全没有关系的个体上得到的，

它们却有很高程度的关联度和对应性。

这是通过观察数以千计的不同的

来自大脑各种部位的基因表达测量所得到的，

这样的一种很高程度的对应性是存在的。

我们非常确定这一点。

首先，当你在这种规模生成数据时，

你想要确保它是高质量的，

所以可重复性显然就很重要。

但它之所以重要
也是因为我们认为它给了我们

很棒的人类脑部截图。

而使用这些数据的人们，
即使样本的数量很少，

他们都相信
他们看到的东西是有关联性的。

在这儿，不是每个点都相关，
你可以看到有一些异常值

当然，这些异常值很有意思地

和人类的差异性有关。

我们在几年前做了一个研究，

尝试进一步理解这些差异，

并观察多个个体和不同的基因产物。

我们发现，遵循了一种趋势和规则地，

那些差异倾向于发生在特定的细胞群

或者细胞种类，正如我之前提到的。

这里有个例子，2种不同的基因

在大脑新皮层的一些特定皮层中被激活，

这只发生在一个个体中，
而在另一个个体中没有发现。

现在我们还不知道这是否是由于环境变化

环境影响所带来的，
或者仅仅是基因的问题，

但是我们做了一项研究，
几年前我们观察了老鼠，

我们侧重观察的是编译基因，
在这儿也就是一个DRD2，

列在最前面的基因是多巴胺受体。

酪氨酸羟化酶，简称TH，
是一个参与多巴胺生物合成的基因，

这2个基因产物在这些老鼠大脑个体的

细胞种类里是非常不同的。

在左边的是“C57 Black 6”，
一种常用的小鼠品系，

伸展到另一端的是一个野生品系。

距离越远，基因相关性就越小。

当我们纵观整个体系，
你可以把这看做一种演变进化，

纵观整个基因相关性，

越是基因不相关，

你就越是能够看到
更多这种非常特定的细胞类型，

特定的变化。

在艾伦研究所，在未来十年里，

我们会着手于
一个相当有雄心壮志的项目，

来开始研究细胞类型，理解细胞差异性，

以及它们如何在根本上与
大脑的功能性质相关联。

我认为，对于整个领域来说
这都是很关键的信息，

对于开始着手于把所有这些基本部位，
也就是细胞，联系起来，

对于它们是如何连接，

对于那些促成这种联结的基础分子，

驱动电生理性质的基础分子，

驱动电化学性质的基础分子，

以及最终
驱动这些细胞的功能性质的基础分子。

我们会在三个不同的研究领域
实现这些目标。

首先，我们把重点放在老鼠，
老鼠的视觉系统上，

在老鼠活体中实时观察

多种不同细胞的功能。

我们把这些与细胞类型中的
这个概念相联系，

尝试着来真正理解
所有性质中的基础分子，

基于它们与这些功能相关。

之后我们会观察人类。

在人类中，我们会在细胞类型中做研究，

以提取组织的方法，就像我前面提到的。

另外，我们也会在试管中
使用干细胞技术做研究。

我们正学习如何在培养皿里培育
特定的细胞类型，

并能够测试那些功能性质，

把我们从老鼠身上得到的信息
与人类的进行对比。

我将就此结束我的演讲。
我只想说，这于生物学来说

是一个激动人心的时刻，
并且对于神经科学亦是。

当今的科技发展远远超过了纸笔时代，

能够理解这个如此复杂器官的
复兴时期已然到来。

谢谢大家。

（掌声）