David Anderson : Votre cerveau est bien plus qu'une bouillie de substances chimiques

Les médicaments modernes de la psychiatrie traitent la chimie du cerveau dans son ensemble, mais le neurobiologiste David Anderson a une vision plus nuancée de la manière dont le cerveau fonctionne. Il met la lumière sur une étude récente qui pourrait mener à des traitements psychiatriques médicamenteux ciblés -- qui seraient plus efficaces et sans effets indésirables. Comment fait-il ? Pour commencer, en agaçant un groupe de mouches à fruits. (Filmé à TEDxCaltech.)

Alors, levez la main si vous connaissez quelqu'un

dans votre famille proche ou au sein de votre cercle d'amis

qui souffre d'une quelconque forme de maladie mentale.

Oui. C'est bien ce que je pensais. Je ne suis pas surpris.

Maintenant levez la main si vous pensez que

la recherche fondamentale sur les mouches à fruits a quelque chose à voir

avec la compréhension des maladies mentales de l'homme.

Oui. C'est bien ce que je pensais. Là aussi, je ne suis pas surpris.

Je vois que j'ai du pain sur la planche ici.

Comme le Docteur Insel nous l'a dit ce matin,

les troubles psychiatriques tels que l'autisme, la dépression ou la schizophrénie

font des ravages terribles sur la souffrance humaine.

On sait bien moins comment les traiter

et comprendre leur mécanisme de base

que pour les maladies du corps.

Réfléchissez-y : En 2013,

deuxième décennie du millénaire,

si on s'inquiète d'avoir un cancer

et qu'on va chez le médecin, on nous fait une scintigraphie osseuse,

une biopsie et des tests sanguins.

En 2013, si on pense faire une dépression,

on va chez le médecin, et à quel examen on vous soumets ?

Un questionnaire.

En fait, on peut notamment expliquer cela en raison

de notre vision simpliste et de plus en plus dépassée

de l'origine biologique des troubles psychiatriques.

Nous avons tendance à les considérer --

et la presse populaire aide et soutient ce point de vue --

comme un dérèglement chimique au niveau du cerveau

comme si le cerveau était une espèce de bouillie de substances chimiques,

pleine de dopamine, de sérotonine et de norépinephrine.

Ce point de vue est conditionné par le fait

que beaucoup des médicaments prescrits pour soigner ces troubles,

tels que le Prozac, agissent en changeant complètement la chimie du cerveau,

comme si le cerveau n'était en effet qu'une bouillie de substances chimiques.

Mais cela ne peut être la solution,

car ces médicaments ne marchent pas si bien que ça.

Beaucoup vont refuser ou arrêter de les prendre

à cause de leurs effets indésirables.

Ces médicaments ont tant d'effets secondaires

car les utiliser pour traiter un trouble psychiatrique complexe

c'est un peu comme si on essayait de changer l'huile de votre moteur

en ouvrant un bidon et en le déversant sur tout le moteur.

Une petite quantité ira au bon endroit,

mais le reste fera plus de mal que de bien.

Il y a actuellement un point de vue qui émerge,

dont le Docteur Insel vous a également parlé ce matin,

selon laquelle les troubles psychiatriques sont en réalité

une perturbation des circuits neurologiques qui contrôlent

les émotions, l'humeur et l'affect.

Quand on pense aux sciences cognitives,

on fait une analogie du cerveau avec un ordinateur. Ça n'est pas un problème.

Et bien, il se trouve que l'analogie de l'ordinateur

est tout aussi valide pour les émotions.

C'est juste qu'on n'a pas
l'habitude d'y penser ainsi.

Mais on en sait bien moins sur les bases du circuit

des troubles psychiatriques

à cause de la prédominance écrasante

de cette hypothèse du dérèglement chimique.

Ça n'est pas que les substances chimiques ne soient pas importantes

dans les troubles psychiatriques.

C'est juste que le cerveau ne flotte pas dans une bouillie chimique.

En revanche, elles sont libérées à des emplacements spécifiques

et elles agissent sur des synapses spécifiques

afin de changer le flux d'informations dans le cerveau.

Donc, si on veut vraiment comprendre

les bases biologiques des troubles psychiatriques,

il faut localiser ces emplacements dans le cerveau

là où ces substances chimiques agissent.

Sinon, nous allons continuer à verser de l'huile partout sur notre moteur mental

et à en payer les conséquences.

Et pour commencer à dépasser notre ignorance

du rôle de la chimie du cerveau dans les circuits du cerveau,

il est utile de travailler sur ce que nous biologistes appelons

« des "organismes modèles »,

les animaux tels que les mouches à fruits ou les souris de laboratoire,

sur lesquels nous pouvons appliquer de puissantes techniques génétiques

pour identifier et localiser à l'aide de molécules

des catégories spécifiques de neurones,

comme nous l'a expliqué Allan Jones ce matin.

De plus, une fois qu'on a fait ça,

on peut activer des neurones spécifiques,

ou alors détruire ou inhiber l'activité de ces neurones.

Si on inhibe un type de neurone en particulier,

et qu'on découvre qu'un comportement est boqué,

on peut alors conclure que ces neurones

sont nécessaires à ce comportement

D'autre part, si on active un groupe de neurones

et qu'on découvre qu'ils produisent le comportement,

on peut conclure que ces neurones sont suffisants pour ce comportement

En faisant des tests de ce genre,

on peut établir une relation de cause à effet

entre l'activité de certains neurones

dans des circuits en particulier et des comportements spécifiques,

quelque chose de difficile, voire impossible

à faire pour l'instant avec les hommes.

Mais un organisme
tel qu'une mouche à fruit peut-il -- c'est- à-dire

un formidable organisme modèle

parce qu'elle est dotée d'un petit cerveau,

elle est capable de comportements
complexes et sophistiqués,

elle se reproduit rapidement
et elle ne coûte pas cher.

Mais un organisme comme celui-ci peut-il

nous apprendre quoi que ce soit
sur l'état émotionnel ?

Ces organismes sont-ils même dotés d'états émotionnels

ou sont-ils simplement
des petits robots numériques ?

Charles Darwin pensait que les insectes
sont dotés d'émotions

et les expriment dans leur comportement, comme il l'a écrit

dans sa monographie de 1872 sur l'expression des émotions chez l'homme et les animaux.

Mon collègue éponyme, Seymour Benzer,
le pensait également.

Seymour est l'homme qui a introduit ici à CalTech, dans les années 60,

l'utilisation de la drosophile comme organisme modèle

pour étudier la connexion entre les gènes
et le comportement.

Seymour m'a recruté pour CalTech fin des années 1980.

Il a été mon Jedi et mon rabbin
tout le temps qu'il était ici

et Seymour m'a appris à la fois à aimer les mouches

et à jouer avec la science.

Alors, comment poser cette question ?

C'est une chose de croire que les mouches
ont des états émotionnels,

mais comment savoir si c'est vrai ou non ?

Alors, on déduit souvent
l'état émotionnel des humains,

comme vous allez l'entendre plus tard aujourd'hui,
à partir des expressions faciales.

Cependant, c'est quelque peu difficile de faire ça avec les mouches à fruit.

(Rires)

C'est un peu comme atterrir sur Mars

et regarder par la fenêtre du vaisseau spatial

tous les petits hommes verts qui l'entourent

et essayer de décider, « Comment vais-je savoir

s'ils ressentent des émotions ou non ? »

Que peut-on faire ? Ça n'est pas si facile.

Eh bien, l'une des manières par laquelle on peut commencer

c'est essayer de définir des caractéristiques générales

ou des propriétés des états émotionnels

telle que l’excitation, et voir si on peut identifier

certains comportements de mouche, qui montreraient certaines de ces propriétés.

Trois importants comportements auxquels je pense

sont la persistance, les nuances d'intensité et la valence.

La persistance, c'est la longévité.

Nous savons tous que le stimulus qui déclenche une émotion

fait perdurer cette émotion bien après que le stimulus a pris fin.

Les nuances de l'intensité, c'est ce à quoi çà ressemble.

On peut augmenter ou diminuer l'intensité d'une émotion.

Quand on est un peu malheureux, on a les coins de la bouche

qui s'abaissent et on renifle,

et si on est vraiment malheureux,
on a des larmes qui coulent sur le visage

et on peut même sangloter.

La valence, c'est le bien ou le mal, le positif ou le négatif.

On a donc décidé de voir si on arrivait à pousser les mouches à exhiber

le type de comportement qu'on observe

chez la guêpe à une table de pique-nique,

vous savez, celle qui n'arrête pas de revenir sur votre hamburger

plus on essaie vigoureusement de l’éloigner,

et qui semble s'énerver de plus en plus.

On a alors élaboré un appareil, qu'on a appelé « machine à bouffées d'air »

grâce auquel on arrive à envoyer aux mouches des petites bouffées d'air courtes

dans ces petits tubes de plastique de notre expérience en laboratoire

et à les repousser.

Et on a découvert que
quand on envoie à ces mouches

plusieurs bouffées en série
dans cette machine à bouffées d'air,

elles deviennent un peu hyperactives

et elles continuent à voler en rond pendant un moment après qu'on arrête les bouffées d'air

et il leur faut un certain temps avant de se calmer.

On a alors quantifié ce comportement

à l'aide d'un logiciel de suivi locomoteur personnalisé

développé avec mon collaborateur Pietro Perona,

qui fait partie de la division d'ingénierie électrique ici à CalTech.

Cette quantification a montré que,

sur la base d'une série d'expériences de ces bouffées d'air,

les mouches semblent entrer
dans une sorte d'état d'hyperactivité

qui persiste assez longtemps

et semble également avoir des nuances.

Davantage de bouffées,
ou des bouffées plus intenses

augmentent la durée de l'état [d'hyperactivité].

Alors, on a voulu essayer de comprendre

ce qui contrôle la durée de cet état.

On a donc décidé d'utiliser notre machine à bouffées d'air

et notre logiciel de suivi automatisé

afin de cribler des centaines de mouches mutantes

et voir si on arrivait à en trouver qui exhibaient une réponse anormale aux bouffées d'air.

Et c'est une des choses les plus captivantes sur les mouches à fruits.

Il y a des répertoires grâce auxquels on peut tout simplement passer un coup de fil

et commander des centaines de fioles de différentes mouches mutantes

et les cribler de tests pour déterminer

quel gène est affecté par la mutation.

En faisant ce criblage, on a découvert une mutante

qui avait besoin de beaucoup plus de temps pour se calmer

après les bouffées d'air,

et quand on a examiné le gène qui était affecté par cette mutation,

il s'est avéré qu'il codait un récepteur de la dopamine.

En effet, les mouches, comme les hommes, ont de la dopamine

qui agit sur leur cerveau et leurs synapses

grâce aux mêmes molécules réceptrices de dopamine

que vous et moi avons.

La dopamine remplit plusieurs fonctions importantes du cerveau,

dont l'attention, l'excitation, la récompense,

et on a fait un lien des troubles du système de la dopamine

avec un certain nombre de troubles mentaux dont l'usage de la drogue,

la maladie de Parkinson et le TDAH [trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité].

En génétique, ça va un peu à l'encontre de l'intuition.

On a tendance à induire la fonction normale de quelque chose

en observant ce qui ne se produit pas quand on la retire,

et en lui attribuant la fonction opposée de ce qu'on observe.

Alors quand on retire le récepteur de dopamine

et la mouche a besoin de davantage de temps pour se calmer,

on induit que la fonction normale de ce récepteur et de la dopamine

est de faire en sorte que les mouches se calment plus rapidement après les bouffées.

Et ça rappelle un peu le TDAH,

qu'on a imputé à des troubles du système de la dopamine chez l'homme.

En effet, si on augmente le niveau de dopamine des mouches normales

en leur donnant de la cocaïne

après avoir obtenu la licence appropriée de la DEA [NDT : La DEA est l'agence de lutte contre la drogue aux États-Unis]

-- Oh mon Dieu -- (Rires) --

on observe que ces mouches qui on reçu de la cocaïne

se calment plus rapidement que les mouches normales,

ce qui n'est pas sans rappeler le TDAH

qui est souvent traité avec des médicaments tels que la Ritalin

qui agit de manière similaire à la cocaïne.

J'ai progressivement commencé à réaliser que ce qui, au début,

était une tentative plutôt amusante d'agacer des mouches

pourrait en fait s'avérer pertinent
avec un trouble mental humain.

Mais, jusqu'où va cette analogie ?

Comme beaucoup d'entre vous le savent, les personnes qui souffrent du TDAH

ont également des difficultés d'apprentissage.

Est-ce également le cas pour nos mouches au récepteur de dopamine mutant ?

Il est assez remarquable que la réponse à cette question est positive.

Comme Seymour l'a démontré dans les années 1970,

les mouches comme les oiseaux chanteurs, comme je viens de vous le dire,

ont une capacité d'apprentissage.

On peut apprendre à une mouche à éviter une odeur, représentée ici en bleu,

si on accouple cette odeur à un choc.

Alors, quand on donne la possibilité à ces mouches entraînées de choisir

entre un tube avec une odeur couplée à un choc et une autre odeur,

elles évitent le tube qui contient l'odeur bleue qui est couplée à un choc.

Eh bien, si on fait ce test à des mouches dont le récepteur de dopamine est mutant,

elles n'apprennent pas. Leur score d'apprentissage est nul.

Elles sont recalées chez CalTech.

Ça signifie donc que ces mouches font preuve de deux anomalies,

ou phénotypes, comme nous, généticiens, les appelons,

qu'on trouve dans le TDAH : hyperactivité et difficulté d'apprentissage.

Mais alors, quelle est la relation de cause à effet, s'il y en a une, entre ces phénotypes ?

Avec le TDAH, on suppose souvent que l'hyperactivité

est la cause des difficultés d'apprentissage.

Les enfants n'arrivent pas à rester assis suffisamment longtemps pour se concentrer et ils n'arrivent pas à apprendre.

Mais il se pourrait tout aussi bien que ce sont les difficultés d'apprentissage

qui causent l'hyperactivité.

Parce que les enfants n'arrivent pas à apprendre, ils recherchent d'autres choses pour se distraire.

Et une autre possibilité, c'est qu'il n'y a aucune relation

entre les difficultés d'apprentissage et l'hyperactivité

mais qu'elles sont causées par un mécanisme sous-jacent propre au TDAH.

On se pose depuis longtemps cette question

chez l'homme, mais chez les mouches on peut tester cette relation.

Pour se faire, on plonge bien profondément dans l'esprit

de la mouche et on commence à démêler ses circuits à l'aide de la génétique.

On prend nos mouches au récepteur de dopamine mutant

et on rétablit génétiquement le récepteur de dopamine, c'est-à-dire qu'on le traite,

en réintroduisant une copie correcte
du gène du récepteur de dopamine

dans le cerveau de la mouche.

Mais pour chaque mouche, on le réintroduit uniquement dans certains neurones

et pas dans d'autres, puis on teste
chez chacune de ces mouches

leur capacité à apprendre
et leur propension à l'hyperactivité.

Il est assez remarquable de noter qu'on peut dissocier totalement ces deux anomalies.

Quand on réintroduit une copie correcte du récepteur de dopamine

dans cette structure elliptique qu'on appelle le complexe central,

les mouches ne font plus preuve d'hyperactivité, mais elles n'arrivent toujours pas à apprendre.

D'autre part, si on réintroduit le récepteur
dans une structure différente

qu'on appelle le corps de champignon
[NDT : aussi appelé "corpora pedunculata"]

les difficultés d'apprentissage sont vaincues, les mouches apprennent bien,

mais elles font toujours preuve d'hyperactivité.

Tout ceci nous dit que le cerveau

de ces mouches ne flotte pas dans la dopamine comme dans une bouillie.

Au contraire, elle agit dans le contrôle
de deux fonctions différentes

de deux circuits différents,

et donc la raison pour laquelle il y a deux anomalies chez nos mouches à récepteur de dopamine

c'est parce que le même récepteur contrôle
deux différentes fonctions

dans deux parties différentes du cerveau.

Est-ce également le cas chez les hommes qui souffrent du TDAH,

on ne le sait pas, mais ce genre de résultats

devrait au moins nous conduire à considérer cette possibilité.

Ces résultats nous ont donc convaincu plus que jamais, mes collègues et moi,

que le cerveau n'est pas une bouillie de substances chimiques,

et que c'est une erreur d'essayer de traiter des troubles psychiatriques complexes

en ne faisant que changer le goût de la bouillie.

Il nous faut utiliser notre ingénuité et notre connaissance scientifique

pour essayer de concevoir une nouvelle génération de traitements

qui ciblent des neurones et des parties spécifiques du cerveau

qui sont affectés dans le cadre de troubles mentaux spécifiques.

Si on arrive à faire ça, on pourrait bien arriver à soigner ces troubles

sans les effets indésirables,

en réintroduisant l'huile dans nos moteurs mentaux

uniquement là où il faut. Merci beaucoup.