Το τελευταίο κομμάτι που θα εξετάσουμε πριν μιλήσουμε για αυτά τα φάρμακα είναι η δομή και η λειτουργία του καναλιού ιόντων χλωρίου GABA το οποίο βλέπουμε εδώ. Λοιπόν, με μια πρώτη ματία έχουμε ένα GABAεργικό κανάλι ιόντων χλωρίου του οποίου ο νευροδιαβιβαστής είναι το GABA (γ-αμινοβουτυρικό οξύ). Δεν το ανέφερα νωρίτερα γιατί δεν ήθελα να σας ενθουσιάσω αλλά παρατηρήστε εδώ, πως δεν συνδέεται μόνο ένα μόριο GABA, αλλά δύο μόρια πρέπει να συνδεθούν ώστε να διέλθει ένα ιόν. Έτσι λοιπόν, θα γράψω εδώ "Νευροδιαβιβαστής x2". Πως ονομάζεται αυτός ο υποδοχέας? Ονομάζεται GABA A υποδοχέας κι αυτή η ονομασία δίδεται με κριτήριο το είδος των υπομονάδων που απαρτίζουν αυτό το κανάλι ιόντων καθώς επίσης και το είδος του ιόντος που διέρχεται απ'αυτό. Και θα μιλήσουμε για τον υποδοχέα GABA B σε επόμενο slide. Τι ιόν έχουμε εδώ? Όπως φαίνεται έχουμε ανιόν χλωρίου. Και λοιπόν, τι μ'αυτό? Το χλώριο εισέρχεται στο εσωτερικό του κυττάρου και το καθιστά λίγο πιο αρνητικό. και το αποτέλεσμα αυτού είναι ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP). Λοιπόν, ας δούμε στην πράξη όλα αυτά γιατί είναι κάπως μπερδευτικό αν δεν συγκεντρώσεις όλες αυτές τις πληροφορίες. Ας υποθέσουμε πως εδώ έχουμε έναν προσυναπτικό νευρώνα και ας πούμε πως αυτός είναι ο μετασυναπτικός νευρώνας. Τώρα, θα το σχεδιάσω λίγο διαφορετικό απ'ότι ίσως θα περιμένατε διότι πρόκειται να προσθέσω κάτι εδώ μετέπειτα. Λοιπόν, τι συμβαίνει εδώ? Θα χρησιμοποιήσω διαφορετικό χρώμα. Λοιπόν έχουμε ένα δυναμικό δράσης. Και κινείται κατά μήκος του κυττάρου. Κι εδώ έχουμε ενα τασεοεξαρτώμενο δίαυλο ασβεστίου, το οποίο επιτρέπει στο ασβέστιο να εισέλθει. Κι έτσι, το ασβέστιο εισέρχεται και προκαλεί την απόσπαση συναπτικών κυστιδίων. Και τι περιέχουν αυτά τα κυστίδια? Περιέχουν GABA. Κι έτσι, απ'αυτόν τον προσυναπτικό νευρώνα, αυτά τα κυστίδια μεταφέρονται προς την συναπτική σχισμή όπου και θα συνδεθούν με έναν υποδοχέα της μετασυναπτικής μεμβράνης. Ας πούμε πως εδώ είναι ο δίαυλος ιόντων, κι εδώ ο υποδοχέας. Αυτό βλέπουμε εδώ. Αυτός ο υποδοχέας, είναι αυτός που ζωγράφισα εδώ. Έτσι έχουμε το πρώτο βήμα, ενεργοποίηση δυναμικού δράσης. Δέυτερον, είσοδος ασβεστίου. Τρίτον, συναπτικά κυστίδια με GABA και τέταρτον, έξοδος στη συναπτική σχισμή. Πέμπτον, πρόσδεση του με τον υποδοχέα και αυτό βλέπουμε εδώ. Κι έτσι το έκτο βήμα θα ήταν η είσοδος των ιόντων χλωρίου που βρίσκονται εδώ, μέσα στον μετασυναπτικό νευρώνα και πρόκληση ανασταλτικού μετασυναπτικού δυναμικού και αυτό βλέπουμε εδώ. Τώρα, αυτός ο νευρώνας δεν είναι ο μόνος που αλληλεπιδρά με τον μετασυναπτικό νευρώνα, σωστά? Μπορούμε επίσης να έχουμε έναν διεγερτικό νευρώνα στη σύναψη. Έτσι, δεν προκειται να ξανασχεδιάσω τα πάντα όπως πρίν, αλλά ας υποθέσουμε πως έχουμε πάλι όλα αυτά τα βήματα που προαναφέραμε αλλά αντι για GABA, ας υποθέσουμε ότι έχουμε... (ουαου, τα χρώματα φαίνονται υπέροχα)... ας υποθέσουμε ότι έχουμε γλουταμικό οξύ. Μόλις έκανα ένα ηλίθιο σχόλιο μου φαίνεται. Κι έτσι, το γλουταμικό συνδέεται με τον αντίστοιχό του υποδοχέα αλλα σε αυτή την περίπτωση, αυτό οδηγέι σε είσοδο νατρίου και επομένως σε διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Κι έτσι, αυτο το κύτταρο εδώ μας λέει "τελικά έχουμε αναστολή ή διέγερση?" Αν έχουμε περισσότερο θετικό φορτίο, είναι αρκετό για να ξεπεράση τον ουδό? Κι αν ναι, τότε ίσως να προσθέσω κι άλλο δυναμικό δράσης εδώ κι εδώ έχουμε έναν δίαυλο νατρίου στον νευράξονα που επιτρέπει είσοδο φορτίου. Θυμηθείτε, μπορούμε να αναστείλουμε αυτό το μονοπάτι σε πολλά σημεία και να το επηρεάσουμε Έτσι, όλα αυτά μπορώ να τα αποτυπώσω με ένα μικρό διάγραμμα εδώ. Κι έτσι, όταν λέμε πως τα ηρεμιστικά-υπνωτικά έχουν δοσοεξαρτώμενες κατασταλτικές ενέργειες επί του ΚΝΣ αυτό το διάγραμμα θα εξηγήσει πάνω κάτω το γιατί. Έτσι λοιπόν, εδώ στην αρχή - Τι χρώμα να διαλέξω? Ας επιστρέψω στο πορτοκαλί. Οπότε εδώ, ας υποθέσουμε ότι έχουμε ένα διεγερτικό ερέθισμα. Ας υποθέσουμε οτι μεσολαβείται από γλουταμικό. Ήταν αρκετό για να ξεπεράσει τον ουδό και, μπούμ! Έπειτα πέφτει η τιμή του δυναμικού και επιστρέφουμε σε δυναμικό ηρεμίας αλλά εδώ, έχυμε ένα ανασταλτικό ερέθσιμα - ας υποθέσουμε οτι μεσολαβείται απ'το GABA κι αυτό το GABA προκάλεσε πτώση του δυναμικού της μεμβράνης. Τώρα, την επόμενη φορα που θα επέλθει παρόμοιο διεγερτικό ερέθισμα μέσω γλουταμικού, δε θα αρκέσει για να ξεπεράστεί ο ουδός και σαν αποτέλεσμα έχουμε καταστολή του ΚΝΣ. Η καταστολή αυτή είναι απόρροια μη επικοινωνίας ή μειωμένης επικοινωνίας. Κι έτσι αν αυτός ο τυπάκος (GABA) κάνει κουμάντο εδώ, δε θα έχουμε δυναμικά δράσης συνεπώς καταστέλλουμε το ΚΝΣ. Ακούγεται λογικό? Ωράια, ας κοιτάξουμε τώρα τους υποδοχείς των διαφορετικών νευροδιαβιβαστών και φαρμάκων που δρουν εδώ. Το πρώτο πράγμα που βλέπουμε είναι πως έχουμε το GABA εδώ, τις βενζοδιαζεπίνες εδώ και τα βαρβιτουρικά εδώ. Έτσι βλέπουμε πως όλα αυτά προσδένονται σε διαφορετικές περιοχές του διαύλου, κι αν δεν φαίνεται καλά απ'αυτή την οπτική, ίσως μία εγκάρσια οπτική βοηθήσει. Έχουμε το GABA, τον ενδογενή νευροδιαβιβαστή και τυπικά, ο ενδογενής μεταβιβαστής θεωρούμε πως συνδέεται στην α υπομονάδα. Εδώ έχουμε τις βενζοδιαζεπίνες, συμβολιζόμενες με BZ κι αυτές συνδέονται ανάμεσα στην α και γ υπομονάδα, όπως βλέπουμε εδώ. Αυτό είναι το α, κι αυτό το γ. Κι εδώ έχουμε τα Βαρβιτουρικά, τα οποία συνδέονται ανάμεσα στην β και γ υπομονάδα. Αυτό που έχει σημασία εδώ είναι πως τα βαρβιτουρικά και οι βενζοδιαζεπίνες δεν συναγωνίζονται η μία την άλλη για την ίδια θέση και κατά συνέπεια, μπορούν να έχουν αθροιστικά φαρμακολογικά αποτελέσματα. Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε πως δεν συναγωνίζονται η μία την άλλη. Επίσης, υπάρχει μεγάλη ετερογένεια ακόμη και μέσα σε αυτόν τον GABA υποδοχέα. Αυτός είναι ενας GABA A υποδοχέας Και συγκεκριμένα, οι βενζοδιαζεπίνες συνδέονται εδώ και αυτό το σημείο πρόσδεσης έχει όνομα το λέμε BZ1 υποδοχέα και πιθανώς οφείλεται στο γεγονός πως εδώ έχουμε μία α1 υπομονάδα. Τώρα, ο μόνος λόγος που ανέφερα ολα αυτά δεν είναι για να απομνημονέυσετε την επακριβή μοριακή διαμόρφωση αλλά κάποια απ'τα νεώτερα υπνωτικά είναι πολύ εκλεκτικά για αυτόν τον BZ1 υποδοχέα και αυτή την α1 υπομονάδα. Τα νεώτερα υπνωτικά είναι εκλεκτικά και εξαιτίας της τοποθεσίας αυτών των υποδοχέων, έχουμε υπνωτικά αποτελέσματα πράγμα που σε κάνει να νυστάζεις περισσότερο χωρίς τόση αγχολυτική δράση κι αυτό είναι ένα απ'τα πλεονεκτήματα των νεώτερων υπνωτικών. Έτσι έχουμε περισσότερο υπνωτική και λιγότερο ηρεμιστική δράση κι αυτό βλέπουμε εδώ. Αυτό είναι το Ambien ή αλλιώς ζολπιδέμη. Και το τελευταίο που θέλω να τονίσω είναι πως όχι μόνο έχουμε εκλεκτικότητα για συγκεκριμένες θέσεις πρόσδεσης, αλλά και για συγκεκριμένα ιόντα. Αυτός είναι ο GABA A δίαυλος ιόντων χλωρίου αλλά υπάρχει ακόμα κι ο GABA B δίαυλος ή μάλλον καλύτερα ο GABA B δίαυλος ιόντων καλίου. GABA B. Κι έτσι, σε αντίθεση με τον πρώτο που επιτρέπει την είσοδο χλωρίου στο κύτταρο, ο GABA B επιτρέπει την έξοδο καλίου. και το φάρμακο που επιδρά περισσότερο με αυτόν τον υποδοχέα είναι η μπακλοφαίνη, που είναι ένα σπασμολυτικό θα το χρησιμοποιούσατε για μυικούς σπασμούς. Μάλλον δεν θα ξανα αναφερθούμε στην μπακλοφαίνη αλλά ήταν κάτι σημαντικό να αναφερθέι σε αυτό το σημείο. Και κάτι τελευταίο. Έχουμε αυτό τον τυπάκο εδώ, τη φλουμαζενίλη. Και προσέξτε που βρίσκεται. Είναι εδώ ανάμεσα στις βενζοδιαζεπίνες και τα νεώτερα υπνωτικά, αλλά καμία σχέση με την τοποθεσία των βαρβιτουρικών και στην πραγματικότητα αυτή η ένωση είναι ανταγωνιστής. Δεν μπορώ να τα γράψω όλα, αλλά εντάξει ας το γράψω εδώ. Κι έτσι, είναι εκλεκτικό και μπορεί να αναστρέψει τις δράσεις υπερδοσολογίας απο βενζοδιαζεπίνες ή ζολπιδέμη χωρίς να επηρεαστεί η δράση των βαρβιτουρικών διότι αυτές συνδέονται σε άλλη περιοχή. Έτσι, κατανοώντας τη δομή στην ουσία δίδει πληροφορίες για τη λειτουργικότητα κι αυτά φίλοι μου ήταν τα ηρεμιστικά-υπνωτικά, οι αρχές. Κλείνοντας, εδώ έχω κάποιες ερωτήσεις που ευελπιστώ πως θα μπορείτε να απαντήσετε αφού έχετε δει αυτές τις διαλέξεις. Μαθαίνουμε με ερωτήσεις για το σπίτι. Νιώστε ελεύθεροι να τις απαντήσετε μόνοι σας.